In 1984 beschreef internist Prof dr. J. van der Meer als eerste het zogenaamde hyper-IgD syndroom. Patiënten lijden vanaf hun kinderjaren aan hevige periodieke koortsaanvallen zonder aanwijsbare oorzaak. Kenmerkend is het verhoogde gehalte aan het eiwit immuunglobuline D in hun bloed; vandaar ook de naam van het ziektebeeld. De afgelopen jaren heeft internist in opleiding drs. J. Drenth het mysterieuze syndroom verder in kaart gebracht. Samen met Van der Meer coördineert hij de internationale IgD-werkgroep. die onlangs in Nijmegen bijeenkwam.
Rond de 37 graden. Dat is de temperatuur waarbij de processen in het lichaam optimaal verlopen. En dat geldt voor alle mensen over de hele wereld, ongeacht ras of klimaat. Woestijnbewoner of Eskimo, de thermostaat staat bij iedereen afgesteld tussen ongeveer 36.8 en 37 3 graden, afhankelijk van het tijdstip van de dag; tegen de avond gaat de temperatuur ongeveer een halve graad omhoog, tijdens de slaap zakt de temperatuur weer. Die thermostaat bevindt zich in de hypothalamus, een onderdeel van de hersenen. Hier worden de systemen aangestuurd die corrigeren bij een dreigende verhoging of verlaging. Het belangrijkste systeem is de huid. Deze bevat warmtereceptoren die de temperatuur registreren. De gegevens worden doorgegeven aan de hypothalamus die indien nodig orders uitvaardigt voor aanpassingen. Zijn we te koud dan zorgt de hypothalamus voor een vernauwing van de bloedvaatjes in de huid zodat het warmteverlies beperkt wordt. Ook gaat het lichaam extra warmte produceren. bijvoorbeeld door de spieren te bewegen, het rillen. Worden we te warm dan verwijden de haarvaten zich en kleurt de huid rood. Ook door zweten wordt warmte afgevoerd.
De oorzaak van een ongewenste temperatuurverandering is meestal voor de hand liggend. Het is buiten koud of juist snikheet,of lichamelijk inspanning heeft tot een overproductie van warmte geleid. Maar ook bij een breed scala aan ziekten stijgt de lichaamstemperatuur. Wanneer deze boven de 38 graden komt spreken we van koorts. meestal gaat het daarbij een infectie met een micro-organisme. Bekende voorbeelden zijn griep (veroorzaakt door een virus-infectie) of malaria - een infectie van een parasiet. Via het opdrijven van de temperatuur probeert het lichaam de indringers het leven extra zuur te maken. "Micro-organismen zijn slecht bestand tegen hogere temperaturen", legt internist in opleiding drs. J Drenth uit. "Ook de eigen lichaamsprocessen verlopen dan niet optimaal, maar dat is de prijs die betaald moet worden om de micro-organismen schade toe te brengen."
Gewrichtsklachten
Infectieziekten hebben in het algemeen niet het eeuwige leven. Na verloop van tijd is de schadelijke indringer bedwongen en verdwijnt ook de koorts. Voor sommigen mensen is koorts echter een voortdurend terugkerend fenomeen. Begin jaren tachtig kreeg prof. dr. J. van der Meer, toentertijd verbonden aan het Academisch Ziekenhuis Leiden, een aantal van dergelijke patiënten in het vizier. Ze bezochten regelmatig de poli vanwege hun koortsaanvallen. Het waren raadselachtige patiënten omdat ze geen infectie onder de leden hadden en niets de koorts kon verklaren. Bij routine-bepalingen van het bloed deed Van der Meer een merkwaardig vondst. De patiënten vertoonden een hoog gehalte aan immuunglobuline D. Dit eiwit, dat een rol speelt in het afweersysteem, komt normaal nauwelijks in het bloed voor. In 1984 publiceerde Van der Meer als eerst over het hyper-IgD syndroom, zoals hij het ziektebeeld noemde.
De afdeling Algemene Interne Geneeskunde waar prof. Van der Meer in 1992 hoofd van werd, heeft zich de afgelopen jaren verder verdiept in het syndroom. Drenth onderzocht zo'n vijftig patiënten (waarvan 28 uit Nederland) om het syndroom beter in kaart te brengen. Voorop staat bij alle patiënten de piekende koorts die iedere vier à acht weken optreedt en drie tot zeven dagen duurt. De koortsaanvallen beginnen meestal in de eerste levensmaanden en teisteren de patiënt levenslang, al nemen frequentie en intensiteit op latere leeftijd soms af.
Maar de koorts is niet het enige waar hyper-IgD patiënten mee kampen. Drenth: "Het merendeel van de patiënten heeft tijdens een aanval ook gewrichtsklachten. Enkels, knieën, schouders of polsen zijn gezwollen, pijnlijk en vaak ontstoken. Sommige kinderen hebben daar bijna continue last van omdat de aanvallen elkaar snel opvolgen. Gelukkig leidt dat niet tot onherstelbare gewrichtsschade. Bijna altijd zijn ook de lymfeklieren opgezet, vooral in de hals, maar ook in de oksel, buik en lies. Verder heeft driekwart van de patiënten tijdens de aanvallen klachten over buikpijn en diarree en ongeveer de helft moet braken en heeft hoofdpijn. Opvallend is ook dat ruim 80 procent tijdens de koortsbuien huidafwijkingen meldt, zoals rode vlekken op diverse plaatsen op het lichaam en aften, zweertjes in de mond. Daar komt nog bij dat de koortsaanvallen worden voorafgegaan door onder andere keel- en rugpijn, vermoeidheid en duizeligheid. Driekwart krijgt tevoren koude rillingen. Drenth: "Het is alles bij elkaar een zeer vervelend en belastend ziektebeeld, al zijn de verschijnselen niet bij iedereen even hevig. Sommigen kunnen er redelijk mee leven. maar voor de ernstige patiënten betekent het een forse belemmering. En dat begint al op jonge leeftijd, omdat ze dan meer in het ziekenhuis liggen dan op school zitten."
Cytokinen
Dat er een relatie bestaat tussen de verhoogde concentratie immuunglobuline D en de steeds terugkerende koorts leidt geen twijfel. Maar hoe dat precies werkt is nog niet opgehelderd. Drenth: "De functie van IgD is sowieso onduidelijk. Immuunglobulines spelen een rol bij de herkenning van bacteriën door witte bloedcellen. Dat geldt bijvoorbeeld voor de immuunglobulines A, G en M. Of IgD eveneens een dergelijke functie vervult is niet duidelijk. En dan nog valt niet te begrijpen waarom het koorts zou veroorzaken." De gedachten concentreren zich op een mogelijk verband met cytokinen. Dit is een klasse van eiwitten die in het lichaam als boodschapper fungeren. "We weten dat cytokinen de lichaamsthermostaat kunnen beïnvloeden. Wanneer bij een konijn cytokinen worden ingespoten krijgt het koorts. We hebben bij de IgD patiënten gekeken of tijdens een aanval de concentratie van cytokinen in het bloed toegenomen was. Sommige cytokinen, zoals interleukine-6, waren inderdaad verhoogd, maar niet zodanig dat ze het verschijnsel volledig verklaren. Toch willen we dit spoor verder volgen. We gaan nu onderzoeken of immunoglobuline-D witte bloedcellen kan aanzetten tot het produceren van deze koortsverwekkende cytokinen."
Hyper IgD is niet de enige aandoening die zich kenmerkt door periodieke koortsaanvallen. Ook patiënten met jeugdreuma kampen regelmatig met koorts. Bekend is ook de zogenaamde Middellandse zee koorts, die hoofdzakelijk voorkomt bij Joodse families afkomstig uit dit gebied. In Israël zijn ongeveer 3000 patiënten. "Een paar jaar geleden is het gendefect ontdekt van deze aandoening. Het gaat om een gen op chromosoom 16." Verschillende onderzoekers opperden dat het hyper-IgD syndroom de Hollandse variant van de Middellandse zee koorts was. Drenth: "Dat was naar ons idee onterecht omdat de twee ziektebeelden zich verschillend presenteren. Toen het gendefect voor de Middellandse zee koorts bekend was konden we het definitieve bewijs leveren. Samen met de afdeling Antropogenetica hebben we aangetoond dat het betreffende gen bij hyper-IgD patiënten niet afwijkend is."
Toch ligt ook aan hyper-IgD waarschijnlijk een genetisch defect ten grondslag. "In een aantal gevallen zijn meerdere broers of zussen aangedaan. We denken daarom dat hyper-IgD een zogenaamde autosomaal recessieve ziekte is. Zowel vader als moeder bezitten een defect gen, maar hebben daar zelf geen last van omdat dit gecompenseerd wordt door het tweede gezonde gen. Kinderen hebben echter 25% kans om zowel van de moeder als de vader het slechte gen te krijgen. Het is een van onze plannen om het ziektebeeld genetisch op te helderen."
Uit het geschetste scenario valt wel af te leiden dat de ziekte niet zo vaak voorkomt. "Het is behoorlijk toevallig wanneer beide ouders zo'n defect gen hebben. Bij onze afdeling zijn nu zo'n 35 Nederlandse patiënten bekend. Het totale aantal ligt zeker hoger - zo rond de honderd denken we - want lang niet iedereen is verdacht op dit syndroom. Nederland vormt wat dat betreft nog een positieve uitzondering. In Frankrijk bijvoorbeeld zijn nu 14 patiënten beschreven. Dat moeten er veel meer zijn. In de VS is ook nog geen enkele patiënt bekend en ook dat is zeer onwaarschijnlijk."
Opluchting
Het stellen van de diagnose betekent vaak een grote opluchting. "Omdat het op zo'n jonge leeftijd begint zijn ouders natuurlijk erg ongerust. Het is dan prettig te horen wat er aan de hand is en vooral dat het, afgezien van de vervelende bijverschijnselen, weinig kwaad kan."
Consequenties voor behandeling heeft het echter niet. "Nee, dat is zeer frustrerend. Er valt eigenlijk niets tegen te doen. De meeste patiënten hebben alles wel een keer geprobeerd. Anti-bacteriële middelen, antibiotica, bijnierschorshormonen om de afweer te medicijnen geslikt. Ook het medicijn colchicine, dat goed helpt bij Middellandse zee koorts, biedt zelden soelaas. Wel kunnen we de bijkomende klachten bestrijden."
Drenth heeft de meeste patiënten uit zijn onderzoeksgroep thuis bezocht. "Voor het onderzoek moesten we bloed afnemen en daarvoor ging ik naar de mensen toe. Dat verbetert het contact en bovendien konden ze vaak geen ziekenhuis meer zien. Een van de oudere patiënten vertelde me dat uit haar jeugd slechts één beeld was bijgebleven: witte jassen die rondom haar bed staan. Drenth toog met thermostaatbak en kweekschaaltjes tot in het noorden van Engeland om bloedmonsters af te nemen. "Dan stond de complete familie erbij en kreeg je de hele geschiedenis in geuren en kleuren verteld. Veel heb ik ze niet te bieden, maar ze kunnen hun verhaal kwijt en bovendien geeft ons onderzoek patiënten een steun in de rug. Ze worden serieus genomen en er gloort toch een sprankje hoop. Ik zeg ook altijd: "Bij het volgende bezoek weet ik iets meer dan nu."
