In 1984 beschreef internist Prof. dr. Jos van der Meer als eerste het zogenoemde hyper-IgD syndroom. Patiënten lijden vanaf hun kinderjaren aan hevige periodieke koortsaanvallen zonder aanwijsbare oorzaak. Kenmerkend is het verhoogde gehalte van het eiwit immuunglobuline-D (IgD) in hun bloed; vandaar ook de naam van het ziektebeeld. De afgelopen jaren heeft internist in opleiding dr. Joost Drenth het mysterieuze syndroom nader in kaart gebracht. Recent ontdekte hij enkele mutaties in een gen op chromosoom 12, die het hyper-IgD syndroom veroorzaken. Dit leidde deze maand tot een publicatie in het vooraanstaande tijdschrift Nature Genetics.
Drenth heeft zo'n 120 patiënten met het hyper IgD syndroom onderzocht: ongeveer de helft van hen is afkomstig uit Nederland. De andere helft is voornamelijk naar Nijmegen verwezen door leden van een internationale studiegroep, bestaande uit kinderartsen en internisten met speciale belangstelling voor het syndroom.
Voorop staat dat bij alle patiënten de piekende koorts die iedere vier tot acht weken optreedt en drie tot zeven dagen duurt. De koortsaanvallen beginnen meestal in de eerste levensmaanden en teisteren de patiënt levenslang, al nemen frequentie en intensiteit op latere leeftijd soms af. Daarnaast hebben de meeste patiënten tijdens de koortsaanvallen gewrichtsklachten, zijn de lymfeklieren opgezet en zijn er klachten als buikkramp, diarree, braken en hoofdpijn.
Vorig jaar verbleef Drenth enkele maanden in Parijs om in het Généthon, een centrum voor onderzoek naar genetische aandoeningen, het erfelijk materiaal van de patiënten verder te onderzoeken. Hij werd daartoe in de gelegenheid gesteld door de Niels Stensen stichting, een fonds dat veelbelovend onderzoek van jonge wetenschappers subsidieert. 'Het Généthon heeft zeer geavanceerde technieken in huis om genetische markers te testen', aldus Drenth.'Daardoor had ik binnen twee maanden het gen voor het hyper-IgD syndroom gelokaliseerd.' De stap naar de definitieve ontrafeling van de genstructuur was daarna betrekkelijk eenvoudig.
Het gen blijkt te coderen voor het enzym mevalonaat kinase, dat de omzetting bewerkstelligt van mevalonzuur in cholesterol. Uit de literatuur was bekend dat patiënten met een ernstige ziekte, waarbij het lichaam nauwelijks of geen mevalonaat kinase aanmaakt, ook last hebben van koortsaanvallen. Dat was de link naar hyper-IgD. Inderdaad bleek dat in de onderzoeksgroep van Drenth dit enzym slecht werkt. De werkzaamheid is gereduceerd tot gemiddeld zeven procent.
De vondst van de genetische afwijking die hyper-IgD veroorzaakt, roept weer veel nieuwe vragen op. 'Het is nog absoluut onduidelijk wat het functionele verband is tussen mevalonaat kinase en het hyper-IgD syndroom,' aldus Drenth. 'Het cholesterolgehalte van de patiënten wijkt nauwelijks af van dat bij de gemiddelde bevolking. Dat geldt ook voor het mevalonzuur gehalte. Ook is er vooralsnog geen direct verband te leggen tussen mevalonaat kinase en het verhoogde immuunglobuline-D bij de patiënten.'
Wat de vondst van dit gen wel onomstotelijk bevestigt, is dat er tenminste drie verschillende periodieke koortssyndromen bestaan. Naast het hyper-IgD syndroom zijn dat de familiaire Ierse koorts, die, zoals de naam al zegt, voor het eerst bij een Ierse familie is beschreven en Middellandse zee koorts, waaraan enkele duizenden mensen in Israël lijden. Deze ziekten hebben een ander gendefect als oorzaak.
De publicatie in Nature Genetics geeft de afdeling Algemeen Interne Geneeskunde een extra stimulans om verder te gaan met het onderzoek naar hyper-Igd. Het vervolgonderzoek richt zich onder andere op de rol van koortsopwekkende cytokinen en op het effect van mogelijke geneesmiddelen, waaronder cholesterolverlagende middelen, op de ziekte.
